简介

Selumetinib（司美替尼）是由阿斯利康研发的用于治疗2岁及以上的患有I型神经纤维瘤病（NF1）且有症状的、无法手术的丛状神经纤维瘤（PN）的儿童患者。年04月10日美国FDA宣布批准该药上市。Selumetinib是一种双特异性丝裂原活化蛋白激酶1/2（MEK1/2）抑制剂。[1]MEK1/2是ERK通路的上游调节因子，MEK和ERK都是Ras介导的Raf-MEK-ERK通路的关键组成部分，该通路在多种类型的癌症中被激活。

I型神经纤维瘤病是一种无法治愈的遗传性罕见病，发病率为1/-人。该病是由NF1基因的自发或遗传突变引起的，并伴有许多症状，包括皮肤神经纤维瘤、皮肤色素沉着，有30-50％的患者向神经鞘瘤（丛状神经纤维瘤）发展。丛状神经纤维瘤（PN）可引起疼痛、运动功能障碍和毁容等病症。Selumetinib的批准上市，为遭受NF1引起的丛状神经纤维瘤的儿童患者群体，带来了一种新的治疗策略。[2]

图1Selumetinib的结构

专利中的合成路线

首先用HNO3和H2SO4硝化2,3,4-三氟苯甲酸（I）得到硝基苯甲酸衍生物（II），然后用氨水选择性置换4-氟化物得到4-氨基-2,3-二氟-5-硝基苯甲酸（III）。用Me3SiCHN2在THF/MeOH中将酸（IV）酯化，得到甲酯（IV），然后在°C下与苯胺（V）在二甲苯中缩合，得到二氨基苯甲酸酯（VI）。在转移氢化条件下，在甲酸和Pearlman催化剂存在下于乙醇中，在甲酸和乙醇中还原硝基胺（VI）的同时进行环化反应，生成苯并咪唑（VII）。用DMF中的用NBS将化合物（VII）中的苯胺基溴化为含溴底物（VIII），然后在DMF中用NCS氯化，得到4-溴-2-氯苯基氨基衍生物（IX）[3,4]。或者，将二氟苯甲酸酯（IV）与2-氯苯胺（X）在二甲苯中于°C缩合，得到二氨基硝基苯甲酸酯（XI），然后用Zn粉在AcOH中还原生成邻苯二胺（XII）。在回流的EtOH中，将二胺（XII）与醋酸甲脒发生环化反应，得到苯并咪唑衍生物（XIII）。使用对甲苯磺酸在THF/MeOH中用NBS将2-氯苯胺衍生物溴化，得到4-溴-2-氯苯基氨基衍生物（IX）[3]。（如图2所示）

图2中间体(VIII)的合成路线[1]

图3Selumetinib终产品合成路线[1]

早期路线中制备化合物的合成路线产率低，化学反应步骤多，产物分离困难，需要使用快速色谱法分离，并且需要使用危险且昂贵的试剂。年Sunpharmaceuticalindustries发布了一种有效且在商业上可行的制备Selumetinib的新方法。

在MeOH/THF中用Pd/C作为催化剂，用氢气还原4-氨基-2-苯胺基-3-氟-5-硝基苯甲酸甲酯（I）的硝基，然后在乙腈中用p-TsOH处理得到4,5-二氨基-2-苯胺基-3-氟苯甲酸酯甲苯磺酸盐（II），在乙腈中在p-TsOH存在下于63°C与二乙氧基甲烷（III）环合后得到甲基5-苯胺基-4-氟-1-甲基苯并咪唑-6-羧酸盐（IV）。用NBS在DMF中溴化中间体（IV）得到化合物（V），将其在DMF中用NCS氯化，得到4-溴-2-氯苯胺基衍生物（VI）。使用NaOH水溶液在THF中水解甲酯（VI）生成羧酸（VII），在EDC、HOBt和三乙胺存在下于DMF中与O-[2-（乙烯基氧基）乙基]羟胺（VIII）缩合生成酰胺（IX）。最后，使用HCl在EtOH中的水溶液水解中间体（IX）中的乙烯基部分，生成目标selumetinib（X）。（如图4所示）

图4Sun制药工业公司专利合成路线[1]

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